Analizan agregados de beta-amiloide en Alzheimer con simulación numérica

En el informe de Alzheimer’s diasease international 2018, se describe que existen en el cerebro dos proteínas las cuales desempeñan un papel muy activo en la enfermedad; una es la beta-amiloide, con niveles anormales y forma placas que se acumulan entre las neuronas e interrumpen el funcionamiento celular.

Con el objetivo de analizar la dinámica molecular de las fibras amiloides, un grupo de investigación del Departamento de Química del Cinvestav, integrado por Alberto Vela Amieva, Liliana Quintanar Vera y Carlos Z. Gómez, realizaron simulaciones numéricas teóricas para describir el ensamblaje de la proteína beta-amiloide, utilizando cómputo de alto rendimiento.

Los investigadores pudieron observar que los iones de cobre juegan un papel importante en este proceso y fortalecer la unión entre las betas amiloides, para formar placas que luego se pueden seguir ensamblando hasta formar fibras, que gradualmente se giran y se tuercen.

La información generada por la investigación tuvo el propósito de analizar la formación de los agregados de las proteínas amiloides y la torsión que presentan porque si en algún momento se pudiera inhibir la formación de ellos, sería una manera de retrasar el progreso de la enfermedad.

“Se piensa que una manera de poder retardar los efectos dañinos del Alzheimer sería inhibir la agregación las proteínas beta-amiloide y a partir de ahí diseñar, desde un punto de vista teórico, algún compuesto químico para intercalarlo entre esos agregados, con la idea de retardar los efectos del padecimiento”, explicó Vela Amieva.

Durante la enfermedad de Alzheimer, afuera de las neuronas se depositan placas amiloides, constituidas por la proteína beta-amiloide (compuesta por 42 aminoácidos), que al inicio forman agregados pequeños y se ensamblan o juntan unos con otros, éstos se conocen como oligopétidos tóxicos y aparentemente provocan daño en el cerebro.

Mientras más largos son estos agregados forman fibras que se van torciendo y además acumulan metales como cobre o zinc, por lo tanto, el estudio se concentró en observar qué provoca ese giro o torsión; se comprobó cómo cierta distribución de cationes (iones con carga positiva) de sodio, potasio o zinc presentes en el medio lo generan y como ayudan a estabilizar a los agregados.

La presencia de esos cationes son determinantes para promover la torsión de la fibra amiloide, si no se encuentran presentes no se tuerce la fibra o no lo hacen en un tiempo determinado; su presencia cataliza un poco (o causa una reacción) el proceso de doblado, porque van formando bolsas hidrofóbicas que ayudan a torcer la beta-amilode con respecto a la vecina con un efecto cooperativo para finalmente desviar la proteína hasta provocar su doblado.

En una analogía, si una liga de hule frágil no se encuentra ensamblada adecuadamente se puede torcer rápido hasta romperse, en cambio, una bien ensamblada con una estructura sólida en sus polímeros, se le puede dar muchas vueltas y permanece intacta, eso demostraría que se encuentra bien ensamblada; entonces una fibra amiloide con una torsión mayor indicaría un buen ensamble y una estructura sólida.

Las conclusiones del estudio fueron que la fibra preserva su estabilidad estructural en presencia de cationes de sodio, potasio o zinc, ubicados en el medio, sin ellos no se gira o por lo menos no en el tiempo del análisis de 200 nanosegundos.

Desde un enfoque experimental, el interés de los investigadores fue predecir, con dinámica molecular todo ese proceso; armaron un ensamblado de betas amiloides, construyeron un modelo de simulación y con cálculo de dinámica molecular, empleando un campo de fuerza, intentaron predecir si los ensambles mantenían su integridad estructural ante su doblaje o torsión.

El modelo de simulación contenía 230 mil átomos, se corrió en la supercomputadora Xiuhcóatl del Cinvestav con un tiempo de entre 100 y 200 nanosegundos. Con el análisis se pudieron observar la dinámica de iones y contraiones, así como cationes positivos y sus correspondientes aniones negativo encargados de neutralizar la carga; la conclusión fue que si no se incluían los cationes, las fibras no se doblaban y no adquirían la torsión.

“Este doblaje se presenta porque en las hojas beta hay muchos grupos (de proteínas) con cargas negativas y los sitios donde se pegan hay aminoácidos atractores de esas estructuras, por lo tanto, los cationes se van pegando y van induciendo, con un efecto cooperativo, todo un cambio de la estructura para el doblamiento de la beta amiloide”, sostuvo Alberto Vela Amieva.