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Nueva combinación de fármacos como potencial terapia contra dengue

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Rosa María Del Ángel y Selvin Noé Palacios Rápalo, investigadora y estudiante del Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular del Cinvestav, respectivamente.

El uso de fármacos previamente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA, por sus siglas en inglés) es una de las estrategias de varios grupos científicos alrededor del mundo para combatir enfermedades virales emergentes o reemergentes, como es el caso de la covid-19 y del dengue. Esta última es un problema de salud pública en México y otras regiones del mundo, al no existir una vacuna que pueda ser aplicada en la población general, ni un tratamiento específico.

Rosa María Del Ángel, adscrita al Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular del Cinvestav, ha encabezado diversas investigaciones para evaluar fármacos ya aprobados, solos o en combinación, con potencial de impedir la infección por el virus del dengue.

En el caso de un estudio recientemente publicado en la revista iScience, se analizaron dos medicamentos: la atorvastatina, empleado para disminuir los niveles de colesterol en la sangre, y el antiparasitario conocido como ivermectina, ambos aprobados también por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris). Lo anterior con miras a identificar posibles terapias contra la infección ocasionada por el virus del dengue.

Selvin Noé Palacios Rápalo, estudiante de doctorado y primer autor del artículo, explicó que, durante el proceso de infección del virus del dengue, ciertas proteínas virales se importan al núcleo celular con el fin de alterar el transporte entre el núcleo y el citoplasma, lo cual es necesario para promover la replicación viral (multiplicarse e invadir).

Algunos medicamentos, como la ivermectina y la atorvastatina pueden evitar el transporte de proteínas al núcleo, por esa razón, la investigación analizó si estos fármacos pudieran inhibir dicho proceso y así disminuir la infección.

El estudio estuvo enfocado en la proteína del virus del dengue, conocida como no-estructural 3 (NS3, por su nombre en inglés), la cual es indispensable para alterar el transporte núcleo-citoplasma.

Entre los aspectos identificados, en células hepáticas y en un modelo in vivo, está que la atorvastatina e ivermectina, tanto en combinación como separadas, pudieron impedir el importe nuclear de la proteína NS3 y con ello no se alteró el transporte núcleo-citoplasma. Esto trajo como consecuencia una reducción de la replicación viral.

Algunos de los experimentos se realizaron en células hepáticas, pues se sabe que el hígado es uno de los principales órganos blanco de la infección. En estas células, la localización de las proteínas virales se determinó mediante microscopía confocal.

“Las imágenes obtenidas de las células hepáticas permitieron identificar si, tras la aplicación de los tratamientos evaluados, las proteínas virales cambiaban su localización del núcleo celular al citoplasma, ya que con ello la replicación del virus se vería afectada y también el desarrollo de la infección”, señaló Palacios Rápalo.

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Selvin Noé Palacios Rápalo, estudiante de doctorado del Departamento de Infectómica y Patogénesis Molecular del Cinvestav.

Además, mediante citometría de flujo, una técnica de laboratorio utilizada para contar el número de células infectadas, el grupo de investigación determinó que con la aplicación de los tratamientos de forma combinada se reducía significativamente el porcentaje de infección.

Con el fin de determinar el efecto de los fármacos en la infección con dengue, en un modelo animal, se emplearon ratones AG129 carentes de los receptores de interferón de tipo I y la respuesta de interferón, ya que de esta manera son susceptibles a la infección y es posible llevar a cabo el estudio.

“La administración de los medicamentos a los ratones AG129 infectados comenzó desde el cuarto día después de la infección; el peso de los ratones y los signos clínicos de la enfermedad fueron monitoreados diariamente.

Así, encontramos que la supervivencia fue mayor al aplicar los medicamentos, en comparación con el grupo control (el cual no fue tratado con los fármacos). De hecho, la combinación de atorvastatina e ivermectina aumentó significativamente (cinco días) el tiempo medio de vida de los ratones”, señaló Palacios Rápalo.

Además, a partir de estudios histológicos de diversos órganos de los ratones se identificó que tanto los fármacos administrados de manera individual como en combinación lograron inhibir la localización nuclear de las proteínas virales del dengue, lo cual fue evaluado mediante microscopía confocal.

“Es de destacar que en los experimentos in vitro e in vivo el tratamiento combinado tuvo mayor efecto de reducción de la infección por el virus del dengue que la administración de los fármacos de manera independiente. Estos hallazgos constituyen una base sólida para iniciar estudios clínicos en pacientes”, finalizó Palacios Rápalo.

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