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Observan signos de neurodegeneración en modelo animal de envejecimiento

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De acuerdo con la OMS, la demencia es un síndrome de naturaleza crónica o progresiva que se caracteriza por el deterioro de la función cognitiva que afecta la memoria, pensamiento, orientación, compresión y el juicio, entre otras funciones; la más común es la enfermedad de Alzheimer, que representa hasta el 70 por ciento de casos de demencia a nivel mundial.

Con el propósito de entender mejor los procesos que dan origen a este padecimiento, Claudia Pérez Cruz y Juan de Dios Rodríguez Callejas, investigadora y estudiante de doctorado del Departamento de Farmacología del Cinvestav, realizaron un estudio evaluando los cambios cerebrales en la Tupaia belangeri (musaraña arborícola) durante el envejecimiento.

En la especie se observó un aumento del estrés oxidativo, hiperfosforilación de la proteína tau y microglía distrófica en el hipocampo, región cerebral severamente dañada en pacientes con Alzheimer; con el envejecimiento, la microglía se tornaba disfuncional, perdiendo capacidad para almacenar hierro en su interior, metal que se acumuló al interior de las células, y en el espacio extracelular, la disfunción estuvo relacionada con un mayor daño por estrés oxidativo inducido por el hierro en las neuronas adyacentes.

“Al explorar los cerebros de estos animales de diferentes edades, proporcionados por el Centro Alemán de Primates, mediante una colaboración con Eberhard Fuchs, fue posible ver que los ejemplares más longevos presentaban características distintivas del envejecimiento humano, como la distrofia microglial (células cerebrales o macrófagos encargados de limpiar el tejido)”, agregados proteicos y estrés oxidativo, explicó Pérez Cruz.

En el humano, durante el envejecimiento o en enfermedades neurodegenerativas la microglía pierde su función (fenotipo llamado distrófico), en roedores esta condición no se ha podido observar de manera espontánea, porque solo viven hasta dos años y éste parece ser un evento relacionado con el envejecimiento, en cambio, la especie estudiada presenta una mayor longevidad llegando a vivir hasta diez años.

El envejecimiento es el principal factor de riesgo para desarrollar Alzheimer, razón por la cual es interesante observar que este modelo animal desarrolla microglía distrófica, aumento de estrés oxidativo, hiperfosforilación de la proteína tau, y agregados de beta amiloide durante el envejecimiento, característicos del Alzheimer.

La proteína tau se encarga de ensamblar y mantener la forma de los microtúbulos dentro de las neuronas, además, permite un flujo de información hacia las zonas sinápticas y liberan los neurotransmisores, pero cuando se hiperfosforila (se le agregan grupos fosfato) se separa de los microtúbulos promoviendo su desensamble, ocasionado alteraciones en su funcionamiento, y abandona el transporte de moléculas o transmisores que impide a las neuronas actuar adecuadamente; este es un marcador clásico del Alzheimer.

En el caso de la microglía, células consideradas macrófagos residentes del cerebro, se encarga de fagocitar sustancias tóxicas presentes en el cerebro para limpiarlo, su funcionamiento adecuado es fundamental para evitar daños en este órgano. En las musarañas adultas se detectaron algunas neuronas con daño en el ARN inducido por estrés oxidativo, así como tau hiperfosforilada, pero la microglía en su forma activada parece contener el daño al presentar inclusiones fagocíticas de estos componentes neuronales en su interior.

Sin embargo, en musarañas de edades avanzadas se observa una mayor cantidad de microglía disfuncional, lo que se relacionó con un incremento en el número de neuronas con tau hiperfosforilada y daño por estrés oxidativo casi generalizado, esto indica que mantener la función fagocítica de la microglía podría evitar la acumulación de hierro, agregados proteicos y estrés oxidativo en el cerebro incluso en edades avanzadas.  

El interés de encontrar un modelo de investigación más cercano al humano permite estudiar las alteraciones del envejecimiento y eventualmente analizar fármacos o tratamientos para prevenirlas; en estudios anteriores, Claudia Pérez Cruz observó que la marmoseta común, un primate no-humano, también muestra signos de neurodegeneración en edades avanzadas.

La investigación tiene interés en caracterizar modelos animales con signos parecidos al envejecimiento cerebral humano (que no sean ratón o rata), con el objetivo de evaluar la eficacia de fármacos contra las enfermedades neurodegenerativas, “estos nuevos modelos representan una estrategia para implementar la medicina traslacional por su gran cercanía filogenética con el humano y su mayor longevidad que ayudaran a entender las causas de la neurodegeneración”, señaló Claudia Pérez Cruz.

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