Alternativa para promover la expresión de proteína con actividad neuroprotectora

La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenerativo que afecta entre el uno y cuatro por ciento de las personas de entre 65 y 85 años de edad. Actualmente, ningún tratamiento es capaz de detener o disminuir la progresión de la enfermedad, por lo que se requiere del desarrollo de terapias con nuevos enfoques que mejoren y alarguen el control de los síntomas.

A través del trabajo de biólogos celulares, enfocados en estudiar factores de transcripción, se ha generado información que abre la posibilidad de nuevos tratamientos para la enfermedad de Parkinson que buscan aumentar los niveles de una enzima ubiquitinadora llamada parkina.

La pérdida de la funcionalidad de esta proteína, a través de causas genéticas o ambientales, es un factor importante para el desarrollo tanto de la enfermedad de Parkinson juvenil autosómico como del tipo idiopático.

Guillermo Elizondo Azuela, adscrito al Departamento de Biología Celular del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (Cinvestav) y titular de la investigación, desde hace años estudia el papel fisiológico de un factor de transcripción conocido como el receptor para hidrocarburos arilo (AHR, por sus siglas en inglés).

El AHR se ha estudiado como un mediador tóxico de algunos compuestos como las dioxinas, las cuales se producen cuando se quema material orgánico o en la fabricación de plaguicidas. Recientemente, el grupo de investigación de Elizondo Azuela descubrió que al ingresar a las células y activar al AHR, las dioxinas promueven la transcripción del gen codificador de la parkina.

“Si esta enzima ubiquitinadora no funciona de manera adecuada, la célula acumula proteínas que debieron ser degradadas, lo que se traduce en muerte celular. En particular, cuando esto ocurre en las neuronas dopaminérgicas se reducen los niveles de dopamina, un neurotransmisor que desempeña varias funciones, entre ellas la modulación de los movimientos. Aunque no es el único factor, la disfunción de la parkina se relaciona con el desarrollo del trastorno neurodegenerativo”, sostuvo el investigador del Cinvestav.

Además, la parkina participa de manera importante en mantener la calidad mitocondrial, por lo que de perderse, se incrementa el estrés oxidativo, afectando a las neuronas dopaminérgicas. Asimismo, esa enzima puede inhibir la muerte neuronal, al bloquear la exitotoxicidad producida por un neurotransmisor conocido como glutamato.

Lo anterior señala a la parkina como un agente neuroprotector y la inducción de su expresión podría ser una estrategia para la prevención y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. De hecho, algunos grupos de investigación, a través del uso de agentes virales, han logrado sobreexpresar a la enzima en el cerebro de ratas, confiriéndoles una neuroprotección a la exposición a algunos agentes neurotóxicos asociados al desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Por ello, los científicos del Cinvestav se centraron en analizar las vías que inducen la expresión genética de la parkina a partir de la activación del AHR. “Analizamos si el AHR se expresaba en varias regiones del cerebro, y encontramos que, entre otras, está presente en el mescéncefalo ventral, es decir, en la zona donde se encuentran las neuronas dopaminérgicas. Evaluamos si la activación del AHR mediante el tratamiento con tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), promovía la sobreexpresión de la parkina en el mescencéfalo del ratón. Los resultados fueron positivos, la activación del AHR provocó un incremento en los niveles de la parkina en el cerebro de los ratones”, señaló Elizondo Azuela.

Si bien el TCDD es un compuesto altamente tóxico, lo que lo descarta para su uso en humanos, existen otros ligandos inocuos del AHR como algunos derivados del triptófano. Incluso, existen en el mercado medicamentos de uso común, como el omeprazol, que tienen la capacidad de activar al AHR.

Estos resultados sugieren que terapias diseñadas para inducir la expresión de la parkina, mediante el uso de ligandos agonistas del AHR, pudieran ser una estrategia novedosa en la prevención o retraso en la aparición de enfermedades neurodegenerativas como la de la enfermedad de Parkinson.